金属有机骨架（metal-organic frameworks, MOFs）材料，是由金属离子或金属簇与有机配体通过自组装形成的具有周期性网络结构的晶态多孔材料 ，因具有可调的孔道尺寸和多样的骨架及化学组成，因此在实际工程中受到了广泛关注 。其中，由 金属离子 Co、 Zn与咪唑类有机配体形成的类沸石咪唑酯骨架材料zeolitic imidazolate frameworks, ZIFs），由于独特的孔体积、较大的比表面积和优异的水热 /化学稳定性，因此成为最有应用前景的 工程 MOFs类基底材料之一。基于金属 Co合成的纳米尺寸的 ZIF-67 nanoZIF-67），作为一类有代表性的 ZIFs材料，已证实有良好的抗菌性能，在催化、分离、生物传感以及生物电池等 工程研究中 具有很高的应用价值。然而目前为止，有关 ZIFs类纳米材 料 的毒性和安全性的数据十分有限，在其大量投入实际工程应用之前，难以全面评估其生物风险。 因 此， 本研究 建立了以不同尺寸的 nanoZIF-67对 SD大鼠持续滴鼻 30天的毒性研 究模型，以 评估经由呼吸作用进入生物体的 nanoZIF-67的一般毒性和神经毒性，同时探讨了毒性效应的可能机制以及粒径引起的毒性差异 ，籍此评价了具 有代表性的含钴的 ZIFs材料 即 nanoZIF-67 的 生物安全性 。
    本研究首先合成并表征了能在水中稳定分散且粒径分布不同的两种nanoZIF-67（约 890 nm和 60 nm），并建立了利用合成的 nanoZIF-67以不同剂量对活体动物（ SD大鼠）滴鼻暴露 30天的实验模型。在暴露期间，对大鼠进行Morris水迷宫测试，空间探索期大鼠的行为显示高剂量（ 20 mg/kg）小粒径nanoZIF-67暴露后大鼠的记忆能力受到损伤，显示出小粒径的 nanoZIF-67的神经毒性。
    暴露结束后，对大鼠主要器官中的Co含量进行分析，发现 nanoZIF-67进入生物体后会在心脏、肝脏、肾脏、脾脏、肺、脑和血液等主要组织器官中富集。通过暴露期间大鼠的体重变化和对外周血的血细胞计数结果分析暴露后的一般毒性，发现两种粒径的 nanoZIF-67的暴露均没有引起显著的一般毒性效应。
    为了更好评价 小粒径 nanoZIF-67神经毒性 效应 ，对脑组织中氧化应激标志物以及炎症因子的含量进行了 测定 ，结果 显示高 剂量小粒径 nanoZIF-67暴露后的脑组织内 SOD酶活力下降，但脑内的脂质分子没有发生氧化损伤，也没有引起炎症反应。而其 它 暴露组的脑组织没有发生氧化应激及其后一系列分子事件。同时对脑组织的病理学观察结果 进行分析，显示 即便是 高剂量 小粒径的 nanoZIF-67的暴露 ，也不会破坏脑区细胞以及组织的形态。 进一步 利用高通量转录组测序技术（ RNA-Seq）探究 nanoZIF-67可能作用靶点及分子机制， 结果显示小粒径的 nanoZIF-67会特异性的影响神经肽信号通路这一生物学过程，揭示其 可能对学习记忆 相关的通路 产生 影响。同时利用 RT-qPCR Quantitative real time polymerase chain reaction 验证与学习记忆能力相关的基因，发现高剂量小粒径的脑组织中 多巴胺、肾上腺素、 5-羟色胺和 γ-氨基丁酸的生成、代谢和转运过程会受到影响，同时神经细胞轴突的投射导向相关基因（ Efna5和 Tnn）的表达也受到抑制。
    综上，本研究基于活体动物的呼吸暴露模型，明确了20 mg/kg剂量暴露的小粒径（ 60 nm）的 nanoZIF-67在没有引起明显的一般毒性的情况下，会引起大鼠行为学的改变， 表明对大鼠记忆能力造成损伤。 进一步 研究结果显示，在分子水平上小粒径的 nano-ZIF67会引起脑内抗氧化酶活力的下降，影响神经肽信号通路，同时会 调控 学习与记忆相关的多种基因的表达。与小粒径的nanoZIF-67相比，大粒径的 nanoZIF-67显示出更 佳 的生物 安全性 。相关结论可为 nanoZIFs类纳米材料在实际工程中的安全应用提供科学依据，有助于提高此类材料的生物 安全 性。