题名 | 两栖动物来源的孔道形成蛋白复合物促进组织修复 |
作者 | 高振华 |
答辩日期 | 2019-01 |
文献子类 | 博士 |
授予单位 | 中国科学院大学 |
授予地点 | 北京 |
关键词 | 嗜水气单胞菌类似蛋白,孔道形成蛋白,上皮化,无疤痕,急性炎症反应 aerolysin-like Protein, Pore-forming Protein, Epithelization, Scar-less, Acute Inflammatory Response |
学位名称 | 理学博士 |
英文摘要 | 组织修复是动物生存期间面临的常见问题,它不但是一项复杂、动态、协调有序的生理功能,还涉及细胞的迁移,增殖和分化等复杂过程。在早期修复的过程中急性炎症反应具有极其重要的作用。疤痕组织的形成是人体创伤修复过程中的一种常见副产物,可导致严重的临床功能障碍和容貌美观问题。如何促进组织再生修复同时避免和减少疤痕形成是人们努力探究的重要问题。两栖类动物的皮肤担任呼吸和水盐平衡的重要生理功能,其创伤修复必须是无疤痕的,以免损害相应的生理功能而造成致命的后果。 孔道形成蛋白(Pore-forming protein, PFP)广泛存在于自然界中,它与人们熟悉的传统膜蛋白(包括膜受体,离子通道和转运体等)不同,孔道形成蛋白是一类非经典膜蛋白,其特征在于以分泌型单体可溶性形式存在,特定条件下通过寡聚化后再插入细胞膜系统。目前人们对孔道形成蛋白的认识主要集中于它们在病原体入侵以及宿主免疫中的作用,而对它们在组织修复中的作用还不清楚。βγ-CAT是从大蹼铃蟾皮肤分泌物中分离得到的一种蛋白复合物,它的主要结构是由嗜水气单胞菌类似的细菌孔道形成蛋白 (Aerolysin-like protein, ALP) 与三叶因子 (Trefoil factor, TFF) 组成。 急性期炎症反应在早期愈合过程中具有至关重要的作用,它不但有助于提供生长因子和细胞因子信号,协调细胞和组织移动从而参与修复过程,还可以帮助机体清除伤口的坏死组织以及入侵的病原微生物。我们实验室在以前的研究中已经发现βγ-CAT复合物在抵抗微生物侵袭的天然免疫和免疫应答调节中有着重要的作用,低浓度下的βγ-CAT具有很强的促细胞迁移的作用,因此我们猜测βγ-CAT有可能通过调节创伤愈合早期的急性炎症反应而对愈合过程产生影响。 我们通过建立小鼠创伤愈合模型来研究βγ-CAT对组织修复的作用与影响。为了消除小鼠皮肤移动收缩对伤口愈合的影响,我们同时建立了小鼠单纯切除创伤模型和小鼠伤口夹板模型。我们发现: βγ-CAT不仅可以通过加快皮肤损伤的再上皮化来促进伤口愈合,还可以减轻创伤水肿,促进无疤痕愈合。βγ-CAT促进再上皮化的功能是动态的,在愈合后期会出现增生上皮的消退与退化,这与人重组表皮生长因子(Human epidermal growth factor, hEGF)导致的上皮持续增生不同,βγ-CAT处理组的伤口,在愈合后期更加接近正常皮肤组织的结构层次。βγ-CAT可以引起白介素-1β(Interleukin-1 beta, IL-1β)快速大量的释放,从而在修复早期激发一种急性的,短暂的、可调控的炎症反应。同时βγ-CAT还可以明显增加转化生长因子-β1(Transforming growth factor-beta 1, TGF-β1),血管内皮生成因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)以及碱性成纤维生长因子bFGF(Basic fibroblast growth factor,bFGF)的表达量,在愈合过程的中期促进伤口周围M2型巨噬细胞的招募。更重要的是,βγ-CAT可以通过招募感染伤口周围的中性粒细胞来抵御耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 的感染。通过对βγ-CAT应用于皮肤创伤愈合的安全性研究,我们发现局部应用βγ-CAT不会引发皮肤刺激性炎症,也不会导致过敏反应和过敏介质的释放。综上所述,我们的研究结果提示βγ-CAT可以通过激活早期急性的炎症反应来加快组织修复并保护皮肤伤口抵御耐药菌的感染。嗜水气单胞菌类似的细菌孔道形成蛋白广泛存在于动植物中,这是首次报道这一类蛋白在创伤愈合和组织修复中的作用。 |
语种 | 中文 |
内容类型 | 学位论文 |
源URL | [http://ir.kiz.ac.cn:8080/handle/152453/12657] |
专题 | 昆明动物研究所_昆明动物研究所 |
推荐引用方式 GB/T 7714 | 高振华. 两栖动物来源的孔道形成蛋白复合物促进组织修复[D]. 北京. 中国科学院大学. 2019. |
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