新型免疫抑制剂(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)的作用机理研究 | |
左建平; 李援朝; 杨以阜; 唐炜; 周茹 | |
2008-09-01 | |
关键词 | LLDT-8 自身免疫性疾病 免疫抑制作用 移植排斥反应 |
页码 | 8 |
英文摘要 | 目的雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook.F)及其提取物长期以来在临床和民间用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、慢性肾炎等自身免疫性疾病和炎症性疾病,雷公藤内酯醇(triptolide)是迄今研究发现的雷公藤植物活性成分中最具有代表性、免疫抑制活性最强的化合物,但其生物学毒性太强,狭窄的治疗窗和强烈的毒副反应使其难以开发利用为临床用药。(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8,(5R)-5- hydroxytriptolide)是雷公藤内酯醇经过结构修饰优化后得到的全新结构新化合物,保留了免疫抑制活性,同时降低了难以逾越的雷公藤内酯醇类化合物的毒性堡垒。我们的研究证实,LLDT-8对多种自身免疫性疾病动物模型(类风湿性关节炎,多发性硬化症,免疫性肝损伤,肺纤维化等)和移植排斥反应(心肌移植,骨髓移植)具有治疗作用,并对其作用机理进行了探讨。方法LLDT-8口服给药能显著地降低Ⅱ型胶原诱导的DBA/1小鼠关节炎模型(CIA)的发病率和关节炎严重程度,该治疗作用是通过阻断T淋巴细胞活化、抑制IFN-γ信号传导途径中相关基因的激活表达,包括IFN-γ产生途径(STAT1、T-bet、IL-12Rp2、STAT4);IFN-γ诱导的趋化因子表达水平(Mip-1α、Mip-1β、RANTES、IP-10)以及趋化因子受体表达水平(CCR1、CCR5、CXCR3),并通过抑制IFN-γ/STAT1/IRF-1/iNOS途径阻止了一氧化氮(NO)的异常增加,同时抑制精氨酸酶活性的异常升高。在人类多发性硬化(MS)的动物模型——实验性自身免疫脑脊髓膜炎(EAE)中,LLDT-8降低了EAE的发病率和严重程度,该作用与抑制抗原特异性的T淋巴细胞增殖和活化相关。结果LLDT-8具有抗移植排斥作用。在小鼠同种异位心肌移植排斥反应中,LLDT-8明显延长小鼠心肌移植物的存活时间,该作用与抑制趋化因子及趋化因子受体的表达有关;LLDT-8明显延长急性移植物抗宿主病(aGVHD)模型小鼠的的存活,促进免疫重建,该作用与诱导CD4~+CD25~+调节性T细胞密切相关。结论LLDT-8能够成为具有我国自主知识产权,用于治疗多种自身免疫性疾病的新型免疫抑制剂。 |
会议录 | 第五届全国雷公藤学术会议论文汇编 |
文献子类 | Article |
语种 | 中文 |
内容类型 | 会议论文 |
源URL | [http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267435] |
专题 | 药理学第一研究室 药物化学研究室 |
作者单位 | 中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国. |
推荐引用方式 GB/T 7714 | 左建平,李援朝,杨以阜,等. 新型免疫抑制剂(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)的作用机理研究[C]. 见:. |
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