| 题名 | 基于ADME性质的天然产物-药物相互作用和天然产物代谢激活研究 |
| 作者 | 房中则 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2011-05-26 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 导师 | 杨凌 |
| 学位专业 | 生物化工 |
| 中文摘要 | 草药的安全性评价已经日益受到重视。本论文详细综述了定量预测天然产物对代谢酶 抑制所造成靶器官暴露量增加而诱发的天然产物-药物(尤其是治疗窗窄的药物)相互作用， 以及早期评价天然产物代谢激活而引起毒性的重要性。紧紧围绕这个主题，选取了天然产 物那可丁、紫堇灵和吴茱萸碱作为模式化合物，开展了一系列天然产物抑制CYP 酶活性 和CYP 酶介导的代谢激活研究，取得了如下研究成果： 首先从CYP 酶抑制的角度对临床上出现的那可丁-华法令相互作用进行深入的机制研 究。结果表明：那可丁不仅对CYP3A4 和CYP2C9 产生了可逆抑制，还产生了时间依赖性 抑制。利用体外抑制动力学参数定量推倒体内那可丁-华法令相互作用程度表明那可丁对 CYP3A4 和CYP2C9 的时间依赖性抑制是那可丁-华法令相互作用产生的主要原因。天然产 物紫堇灵能在CYP3A4 和CYP2C9 的催化下代谢成为两个去亚甲基的代谢产物，且紫堇灵 对CYP3A4 和CYP2C9 产生了可逆抑制和时间依赖性抑制。 进一步, 本研究考察了那可丁的代谢激活情况，发现那可丁的亚甲基双氧环会在CYP3A4 和CYP2C9 催化下代谢生成儿茶酚代谢产物，其进一步氧化成临醌亲电活性中间体。天然产 物吴茱萸碱会在CYP3A4，CYP1A2 和CYP2C9 的代谢催化下生成多个单羟化的代谢产物和 一个去甲基的代谢产物。体外GSH 捕捉实验发现吴茱萸碱会代谢激活生成醌亚胺活性中间体。 这些结果提示：那可丁和吴茱萸碱在临床使用时可能存在代谢激活诱发毒性的风险。 本研究结果为草药毒性的机理解释提供了实验数据和理论基础，有利于草药安全性的 科学评价。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 物理化学 |
| 公开日期 | 2012-07-09 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://159.226.238.44/handle/321008/116522]  |
| 专题 | 大连化学物理研究所_中国科学院大连化学物理研究所 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 房中则. 基于ADME性质的天然产物-药物相互作用和天然产物代谢激活研究[D]. 中国科学院研究生院. 2011. |
| 个性服务 |
| 查看访问统计 |
| 相关权益政策 |
| 暂无数据 |
| 收藏/分享 |
除非特别说明，本系统中所有内容都受版权保护，并保留所有权利。
修改评论