| 题名 | 手性药物酶促拆分纳米载体研究 |
| 作者 | 洪军 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2007-12-29 |
| 授予单位 | 中国科学院上海应用物理研究所 |
| 授予地点 | 上海应用物理研究所 |
| 导师 | 姚思德 |
| 关键词 | 光化学原位聚合 磁性纳米凝胶 固定化酶 手性拆分 |
| 其他题名 | Study on Nano-carriers for Enzymatic Resolution of Chiral Drugs |
| 中文摘要 | 药物分子的手性在疾病的治疗中起着极为关键的作用。手性的药物通常含有两个化学结构和物理结构完全相同、而光学结构不同的异构体。而药物的两种对映体的生物效应及药理作用有很大差别。只有对映体药物与体内大分子之间通过严格手性匹配与分子识别才能产生预期的药理作用，反之，则作用很弱,甚至产生非常大的毒副作用。因此制备单一对映体的手性药物是当今发展的必然趋势。由于酶具有高度的立体选择性，使得酶促手性拆分成为制备单一手性化合物的理想选择。本文将α-胰凝乳蛋白酶固定到超顺磁性纳米凝胶上，并用于外消旋苯丙氨酸的酶促拆分，其内容包括如下： 采用光化学原位聚合，在含有磁流体的水相中，利于紫外光引发水溶性烯基单体并与交联剂在磁球表面聚合，制备得到了聚丙烯酰胺包覆的Fe3O4纳米粒子，进一步Hoffmann降解制备得到了氨基功能化磁性纳米凝胶。实验中发现降解过程中氨基易发生氧化且主链发生断裂，因此Hoffmann降解过程中需通氮气保护，反应宜在低温下进行。 通过碳二亚胺活化将α-胰凝乳蛋白酶成功固定到所制备的氨基磁性纳米凝胶上，得到的固定化酶具有磁响应性好、磁含量高等优点，可实现实时分离；同时固定化酶具有优越的存储性、热稳定性、重复使用性等。 进一步实验发现，氨基磁球及氨基固载酶的耐盐能力均较差，在较低浓度下即发生团聚、沉降，不利于后期手性拆分的进行；另外氨基化磁球制备工艺本身存在着多步骤、耗时、效率低等问题，因此作者提出了通过光化学原位聚合一步法制备羧基功能化磁性纳米凝胶。实验中发现，甲基丙烯酸（MAA）活性较高同时分子间易形成团簇结构，均聚现象严重，因此作者通过调节反应液的pH来抑制MAA均聚的发生，得到了粒径可控的羧基化磁性纳米凝胶。 将α-胰凝乳蛋白酶共价固定到羧基化磁性纳米凝胶表面，对固定化过程、磁性质、晶体结构、固定化酶的诸多性质进行了深入的研究，并将得到的固定化酶用于水/甲苯两相体系拆分（RS）-苯丙氨酸。研究了固定化酶量、反应温度与时间、水相/甲苯相、底物浓度、添加物等对底物转化率（c%）、对映体过量百分数（ee(P)%）、选择性（E）的影响。结果表明：在水/甲苯两相体系中，可有效实现外消旋底物的酶促拆分，固定化酶具有高的立体选择性能和重复使用性能；两相拆分体系简单、经济、高效，可望用于大规模制备光学纯度单一对映体，为手性药物的工业化生产提供了新思路。 |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2012-04-11 |
| 页码 | 153 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.sinap.ac.cn/handle/331007/7262]  |
| 专题 | 上海应用物理研究所_中科院上海应用物理研究所2004-2010年 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 洪军. 手性药物酶促拆分纳米载体研究[D]. 上海应用物理研究所. 中国科学院上海应用物理研究所. 2007. |
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