题名 | 海马CA1区DNA甲基转移酶与10-11易位酶在吗啡SA获得中的 作用及初步机制 |
作者 | 蒋丰泽 |
答辩日期 | 2018-12 |
文献子类 | 博士 |
授予单位 | 中国科学院大学 |
授予地点 | 中国科学院心理研究所 |
导师 | 隋南 |
关键词 | DNA甲基转移酶(DNMT) 10-11易位酶(TET) 吗啡 自身给药 获得 海马CA1 |
学位名称 | 理学博士 |
其他题名 | The role and preliminary mechanisms of DNA methyltransferase and ten-eleven translocation enzyme in the hippocampal CA1 in acquisition of morphine self-administration |
学位专业 | 健康心理学 |
英文摘要 | 研究目的:药物与伴药线索/环境之间形成连接是成瘾行为长期存在以及用药线索/环境能诱发复吸的根本原因。这种连接的形成依赖于奖赏记忆加工的核心脑区内的基因转录发生长时程调控。DNA甲基转移酶(DNMT)催化发生的DNA甲基化通过诱导靶基因的转录沉默导致核团脑区功能长期改变,近些年新发现该过程可能被10-11易位酶(TET)催化的DNA主动去甲基化反向调控。揭示TET与DNMT共同调控药物一线索/环境形成连接的机制,有助于理解成瘾行为长期维持的表观遗传调控基础。 研究方案:为了研究DNMT和TET在药物一线索的条件化连接中的作用及机制,本研究以大鼠吗啡自身给药行为的获得作为药物一线索/环境之间形成连接的模型,进行如下实验:1)明确大鼠吗啡自身给药过程中DNMT和TET表达改变的时间规律、关键脑区及亚型特异性;2)明确关键亚型的DNMT和TET在吗啡自身给药行为获得中分别发挥的调控作用;3>初步探索DNMT和TET在此过程中调控的下游靶基因。 研究结果:1)吗啡自身给药训练过程中,海马CA1中的DNMT3 a而非DNMT3b表达持续上调,TET3的表达在早期上调,后期恢复。TET1的表达在早期不变,后期下调。NAc shell中DNMT和TET的表达水平均未显著改变。在被动接受吗啡注射的yoke组以及糖精水自身给药训练组中,CA1或NAc shell内DNMT或TET表达均没有显著变化。2) CA1内注射DNMT抑制剂_5-aza,或者敲减DNMT3 a,都可以抑制吗啡自身给药的获得。在CA1内过表达TET1 一定程度上抑制吗啡自身给药的获得,而敲减TET 1对吗啡自身给药的获得没有显著影响。敲减CA1中的TET3增强吗啡自身给药早期的获得。3)敲减DNMT3 a后,Ntrk2和乃Cpl cb的mRNA表达水平显著升高。过表达TET1后Camk2a的mRNA水平显著降低。 结论:本研究发现CA1中的DNMT和TET通过不同的靶基因共同调控阿片类药物的操作性学习过程,且发挥的作用相反。提示DNA甲基化修饰可能是成瘾行为形成的关键表观遗传调控因子。临床上使用阿片药物的同时抑制DNA甲基化或者促进DNA去甲基化,可能成为预防成瘾的新思路。 |
语种 | 中文 |
内容类型 | 学位论文 |
源URL | [http://ir.psych.ac.cn/handle/311026/29335] |
专题 | 心理研究所_健康与遗传心理学研究室 |
推荐引用方式 GB/T 7714 | 蒋丰泽. 海马CA1区DNA甲基转移酶与10-11易位酶在吗啡SA获得中的 作用及初步机制[D]. 中国科学院心理研究所. 中国科学院大学. 2018. |
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