| 题名 | 西夫韦肽和盐肤木提取物体外抗HIV 活性及机制研究 |
| 作者 | 王睿睿 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2007-06 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 北京 |
| 导师 | 郑永唐 |
| 关键词 | 西夫韦肽 恩夫韦肽(T-20) 人免疫缺陷病毒 抗病毒活性 联合用药 耐药性 盐肤木提取物 顶体反应抑制剂 |
| 其他题名 | The Anti-HIV Effects and Mechanism of Sifuvirtide and Extracts from the Medicinal Plant Rhus Chinensis |
| 学位专业 | 动物学 |
| 中文摘要 | 本论文主要由3个相对独立的部分组成: 西夫韦肽抗HIV活性机制研究及其联合用药和耐药性研究，盐肤木提取物及其化合物抗HIV活性机制研究和精子顶体反应抑制剂AGB抗HIV活性及机制研究。 HIV侵入抑制剂是抗HIV药物研发的热点。该类抑制剂靶定在病毒复制周期早期，为HARRT疗法提供了更多新的药物组合，且该类抑制剂对临床中已产生的耐药毒株也有较好的抑制作用。目前FDA批准上市的侵入抑制剂仅有T-20，急需开发新一类的HIV-1侵入抑制剂。西夫韦肽是由36个氨基酸组成的多肽，我们对西夫韦肽进行了一系列体外抗HIV药效学的实验来研究西夫韦肽体外抗HIV活性以及作用机制。实验结果表明西夫韦肽对多种HIV宿主细胞毒性小，可以有效抑制HIV-1IIIB 诱导的C8166细胞的病变效应，EC50 值仅为7.8ng/ml ，TI 值大于 384,615;在不同的检测方法中，西夫韦肽均表现出了比T-20更好的抑制活性，EC50值低了13-42 倍。在对HIV-1临床分离株、耐药株、两株HIV-2毒株和SIVmac239的抑制活性研究表明西夫韦肽也可以很好地抑制 HIV-1临床株HIV-1KM018的复制，EC50 值低至4.4ng/ml，对耐药株HIV-174V、HIV-2和 SIVmac239的复制也均有较好的抑制作用。 在机制研究中，我们发现西夫韦肽极有效地抑制HIV-1慢性感染H9细胞与正常C8166细胞间的融合作用，EC50 低至0.4ng/ml，表明西夫韦肽可以以极低的浓度有效抑制HIV进入宿主细胞。用GST-pull down 实验进一步验证了西夫韦肽和T-20可以很好地与HR1结合而不能与HR2结合，作用机制就是特异地与gp41的HR1结合从而抑制了6-Helix的形成，阻断了HIV的融合过程。由于HIV的高变异性，单一药物治疗容易产生耐药性，最终导致治疗失败。因此在新药开发中进行药物与作用靶不同的已上市药物体外联合用药和耐药性研究是非常必要的，将对临床应用有指导意义，我们的实验结果表明西夫韦肽与AZT联合用药体外抗HIV-1作用较单独用药好，不同检测方法联合用药比单独使用西夫韦肽的效果好8.3-9.4倍；耐药性研究表明其体外诱导耐药性产生的时间与T-20相仿，与T-20有交叉耐药。 我国传统的中医药是个巨大的宝库，有丰富的临床经验，中医药治疗艾滋病有着一定的潜力。从我国国情出发，利用中医药的独特性及经济性，开发传统的具有我国特色的艾滋病治疗天然药物成为AIDS防治工作的当务之急。盐肤木是中国的本土植物，在我国民间用作传统医药有着悠久的历史。盐肤木茎提取物尤其是石油醚提取部分RC-1具有较好的抗HIV活性，且作用于病毒复制周期的后期，从中分离得到的化合物1、2、4、5和6都是RC-1的活性成份；盐肤木茎提取物乙酸乙酯提取物RC-2中也有较好的抗HIV作用，其中的化合物8、9、10和13是抗HIV的活性成分，且作用机制各不相同，这些有效化合物的抗HIV机制值得进一步的研究。 杀微生物剂是一种局部用药于阴道或宫颈的药物制剂，由女性自主控制防止性传播疾病病原体包括HIV的感染，是近年来的研究热点之一。AGB(4`-乙酰胺苯基 4-胍基苯甲酸酯)是顶体酶的抑制剂，我们的实验表明AGB有很好的杀精子作用，还具有体外抗HIV-1的作用，作用机制主要是阻断HIV-1进入细胞。 |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2010-10-14 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://159.226.149.42:8088/handle/152453/6110]  |
| 专题 | 昆明动物研究所_分子免疫药理学 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 王睿睿. 西夫韦肽和盐肤木提取物体外抗HIV 活性及机制研究[D]. 北京. 中国科学院研究生院. 2007. |
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